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一次性生物反應器:多大規模才合適?
關鍵詞: 發酵罐 、發酵罐維修 、發酵罐安裝 、動物細胞發酵罐 、玻璃發酵罐 、 實驗室發酵罐 、液體發酵罐 、 生物反應器 、 固體發酵罐
隨著生物制劑需求的持續增加,廣大制造商必須處理較高體積的上游細胞培養體積,并且細胞培養正在轉向一次性生物反應器的應用。在TransparencyMarket Research的一份報告顯示,一次性反應器的需求每年以13.5%的速度增長,并有望以這種速度持續到2026年,屆時一次性反應器市場規模將超過15億美元。分析師表示,哺乳動物和細菌細胞培養占需求的85%以上。
反應器供應商已經通過更大容量的一次性生物反應器滿足了對更高下游純化能力的需求。曾經2000L是細胞反應器容量的上限,現在一些生物反應器的容量可高達6000L,目前有許多的制藥廠商正在使用4000L的一次性反應器。但是由于體積過于龐大,專家開始質疑一次性生物反應器能否在2000L以上的體積高效運行。
一個基本問題集中在反應器的結構穩固性上,以及在大容量情況下是否會加劇泄漏或其他問題。根據市場研究的報告,用于制造一次性生物反應器的塑料制品在生產工藝中可能會使它們泄漏。一次性生物反應袋供應商一直在通過穩定材料來優化設備,以減少泄漏的風險。
關于擴大反應器規模的討論
各個工序區域需要增大占地面積,以處理較大的液體所需要的空間,并且天花板高度必須上升以容納較大的反應器,有時反應器的主體沒有那么的高大,但是例如攪拌組件,附屬管道,尾排氣等的高度會使反應器的總體高度增大。建筑地板的負荷也是一個問題,特別是在以前建造的車間廠房中進行改造時。此外,BPSA專家指出,隨著生物反應器尺寸的增加,氣體供應,電力,廢物處理和夾套溫度維持維護所需的基礎設施的負荷也會隨之增加。
反應器大小的選擇也會大大地影響存儲和處理。較大的一次性生物反應器可能還需要重新排列車間的倉庫貨架,并要求更加注意物料搬運以確保袋子的完整性。最后,BPSA專家說,較大的生物反應器也還是需要進行驗證或滅菌的,與滅菌相關的問題也很重要。
流程強化
一些觀察家說,在這一點上,與更大的生物反應器規模擴大相比,生物制藥行業更喜歡使用較小的一次性生物反應器和過程的集約化。細胞培養技術技術顧問Melisa Carpio說:“商用細胞培養生物反應器的體積是要求越來越小,而不是更大!彼f:“根據《 BioPlan的2019年生物制造報告》,最大的需求是對1000升一次性生物反應器的需求,其次是500升,然后才是2000升!
某公司單克隆抗體部門市場經理Hemanth Kaligotla指出,當制造商實施較大型的一次性生物反應器(例如4000L型號)時,通常這樣做是為了滿足特定的設施需求(例如設施適應性)。他說,例如合同開發和制造組織(CDMO)也可能使用較大數量的一次性生物反應器,這些組織將繼續為大型生物制藥公司生產低表達量的傳統產品。
評估潛在風險在考慮一次性生物反應器的尺寸時,應評估增加整體尺寸的風險,并應考慮以下因素,Galliher說:
易于物流和處理,例如,倉庫空間,易于拆箱,檢查,裝入儲罐并在運行結束時進行處置;
時間方面的考慮,由于填充和排出口尺寸的限制,填充或排放生物反應器所需的時間,2000 L的生物反應器通常需要兩個小時才能填充或排放;
隨著生物反應器規模的擴大,對其他設備的影響,例如,為更大的生物反應器接種而更大的接種準備工作的規模和成本,每批可能需要更多的儲罐和更多的袋子;較大的培養基和緩沖液制備系統的大小和成本;以及收獲更大數量所需的更大收獲和捕獲步驟的規模和成本;
技術和運營成本,包括擴大規模問題的風險,例如對細胞生存力,產品質量和最終產量的負面影響;帶有更多或更大葉輪的更大生物反應器袋的額外成本;隨著規模的擴大,污染的風險和成本也隨之增加。
通常,無法優化的工藝或細胞系會導致使用更大的一次性生物反應器。未經優化的工藝通常會產生較低的表達量,并需要更大的生物反應器。對于這些過程,可能需要4000L才能滿足市場的需求。
科爾同時解釋說,4000升一次性生物反應器可提供更好的規模經濟性,因為在類似的占地面積下,批次大小增加了一倍,并且混合和傳質性能可與不銹鋼系統媲美。這樣的規模,重要的是,在不增加細胞活力和產品質量的情況下就可以實現生產效率的提高,因為設計和縮放比例均基于數十年來所證明的方法,而且生物反應器可以針對廣泛的工藝流程進行定制。
維持細胞活力和產品質量
Galliher說,在選擇大于2000L的一次性生物反應器時,面臨的挑戰包括細胞生存力和產品質量。他說:“隨著生物反應器規模的擴大,過程開發團隊的實力以及科學和工程專業知識將受到更廣泛的應用,而細胞活力和產品質量可能面臨更高的風險!彼u論道。
解決和糾正細胞生存力和產品質量問題可能需要很長時間,而且成本很高,導致上市時間延遲,這也是更多公司選擇擴大數量規模而不是使用更大的一次性容器的另一個原因。
另外,隨著生物反應器規模的擴大,清理,處置介質的需求以及在線監測變得更加昂貴。他解釋說:“廢物處理允許大量使用,但是固體廢物可能更被允許。
Carpio補充說,高壓(尤其是在端口窗口附近)和控制的一致性(例如溫度)是使用大型一次性生物反應器的其他潛在挑戰。她說,更大的設備也將帶來更大的重量,給安裝帶來挑戰,而可擴展性將是另一個要考慮的因素。任何大于2000L的一次性生物反應器,特別是與大多數2000L生物反應器具有不同幾何形狀的生物反應器,都需要在細胞生長,生產力和產品質量方面顯示出可擴展性,Carpio說。她指出,我們需要強調幾何形狀的需求,如果該幾何形狀應能夠在一次性中使用,那么也可以匹配250mL至2000L的傳統不銹鋼設備的尺寸。它們之間的差異應該是不會很大的,這樣才能夠保證產品質量。
然而,擴大規模以適應更大容量的容器的優點是,減少了生產階段生物反應器的壓力,以滿足市場需求的需求。據加利厄爾說,這通常是擴大規模(而不是擴大數量)的主要理由,因為這可能會減少一些有限的資金和空間成本。另一個優點是,更大的規?山档椭圃靹趧恿亢兔靠怂a藥物的質量控制成本。他說:“但是,總的風險和成本可能會淹沒在這些看上去的表面效益!
科爾說,做大一點的反應器在成本和靈活性方面也有很多優勢。這些優勢包括:
類似于不銹鋼反應器,具有較低的商品成本,約為單位面積的生產率的兩倍,可提高工藝性能的生產效率并因此提高產量;
降低資本成本,因為需要更少的系統來實現高容量;
設施成本更低,因為所需的占地面積更少,所需的系統更少;
在給定產品所需的生產數量較少的情況下,可以獲得更大的處理靈活性,從而釋放了其他產品的生產能力。
未來反應器容量的大?
盡管存在風險,但“超越”當前行業規范不僅可行,而且Ott和BPSA專家也鼓勵這樣做。他說:“BPSA在華盛頓特區舉行的年度峰會期間,在我們在‘未來工廠’演講中進行了此類的討論!
Ott補充說:“對于較大規模的系統性能,準備,計劃和實施對于較大的(或多個反應器)系統達到預期效果并為用戶帶來預期的經濟利益至關重要!
“我們已經證明了6000升可行,并且可能會變大的更大!笨茽栒f,“限制將更多地基于實際考慮,而不是工藝工程上的障礙!币簿褪钦f將來反應器的大小是與各個產品所需要的規模而進行設計規劃的,而不僅僅是變大。
Galliher對采取此舉持謹慎態度,他指出:“更大規模的整體風險和成本已經在推動許多關鍵問題!彼貏e提到混合,傳質(氧氣和二氧化碳的管理)和傳熱!叭缃,不銹鋼生物反應器正在以20000公升的規模運行舊的傳統工藝,實際上,如果充分利用,其運行經濟性可能會降低。設計一個6000L–10000L規模的一次性反應袋,將所有潛在的附帶風險和成本保持在較低的水平,這可能會帶來極高的風險和成本。
同時,Kaligotla認為,仍需要進行更多分析,以評估使用大型商業規模的一次性容器技術和經濟可行性。他指出,從短期來看,制造商可能會采用更大容量的一次性生物反應器,但從長遠來看,這可能不會持續。他說,好處之一就是培養基,在不久的將來,培養基的發展成本可能會更低。
Carpio補充說:“雖然選擇4000L,6000L甚至更大容量的一次性生物反應器可能可行,但我們從客戶那里得到的反饋表明,靈活性,性能和耐用性是至關重要的驅動因素。隨著行業朝著過程強化的方向發展,重點在于較小的操作量以及在同一設備上運行不同產品的高性能過程的能力!
到目前為止,客戶傾向于使用體積較小的一次性生物反應器(例如500L或1000L型號),或者根據產品的不同,采用“宴會廳”方法擴展采用多個2000L生物反應器的工藝。她說:“超大容量對于可擴展性和用戶操作方面的問題也存在懷疑!
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